PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Moderators: Coby, balance, Dyonne, Sica, C_arola, Neonlight, Firelight

Toevoegen aan eigen berichten
 
 
Mac

Berichten: 11779
Geregistreerd: 09-07-01
Woonplaats: Lettuce Pants

Link naar dit bericht Geplaatst door de TopicStarter : 22-04-21 18:46


BigBen
Berichten: 2076
Geregistreerd: 11-03-10

Link naar dit bericht Geplaatst: 22-04-21 19:22


Anoniem

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 22-04-21 19:25

Dat is inderdaad ook hoe ik het heb begrepen, ik vroeg me al even af waarom je dit als antwoord hebt geplaatst.

Mizora

Berichten: 18459
Geregistreerd: 08-02-05
Woonplaats: Oudenhoorn

Link naar dit bericht Geplaatst: 22-04-21 21:12

Het tweede onderzoek is Valberg ook betrokken bij geweest. Mogelijk zit daar de verwarring in dit geval. Het onderzoek waarbij Valberg als eerste genoemd wordt is van 1 september 2020, terwijl de reactie van Equiseq van 1 juli 2020 is.

Anoniem

Link naar dit bericht Geplaatst: 22-04-21 22:02

Mac schreef:
EquiSeq's antwoord op (wat er mis ging in) het onderzoek van Valberg voor de liefhebber:
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofi ... P58EPr22G4

Dat lijkt me sterk inderdaad wat Mizora zeg.

Deze reactie is van juni 2020 en het onderzoek van Valberg september 2020.

Sonja_vR

Berichten: 27462
Geregistreerd: 12-07-02
Woonplaats: Dusschen

Link naar dit bericht Geplaatst: 22-04-21 22:39

AnnedB schreef:
Had je dit volgens jou niet voor elkaar kunnen krijgen zonder die test te doen?

Ik heb het ook voor elkaar gekregen zonder test
Heb niet eens de uitslag momenteel , alleen doe ik nu wel de test omdat ik daar mee toch een specifieke genafwijking kan pinpointen en daarmee misschien nog wat beter kan gaan voldoen aan de randzaken
Tres simpel

Want ik en de dierenartsen waarmee ik samenwerk staan er een stuk positiever in dan de tegenstanders hier in het topic
En dat is nu net een heel goed punt
Wetenschap is geen stilstaand iets
Het is continu in beweging , continu worden er onderzoeken en ontdekkingen gedaan
Stug roepen dat het allemaal onzin is , is oogkleppen gedrag en daarmee belemmer je alleen maar vooruitgang
Ik ken mensen met paarden die mee hebben gedaan of meedoen in trials en research
En laten ze bij die paarden toch gewoon gelijk hebben gehad dat er wat loos was en met de specifieke varianten die ze volgens dna onderzoek zouden hebben nog de goeie oplossing hebben aangedragen qua management

Ik werk liever mee aan onderzoek en vooruitgang dan dat ik als een dwarse puber de hakken in het zand zet en roep dat het onzin is
Ik denk dat die validatie en peerreviews echt wel komen
Zeker nu er zo grootschalig mee aan de gang word gegaan in Amerika (universitair) en met bijvoorbeeld de participatie van verschillende stamboeken in Duitsland
En dan laat ik de onderzoeksprojecten en trajecten die al zijn afgerond nog even achterwege

Nee ik denk niet dat ik het allemaal beter weet en dat het a of b, zwart of wit is (zoals sommige nay sayers in dit topic)
Maar ik denk dat dna research wel degelijk een solide diagnostische tool kan zijn(zal niet de eerste soort afwijking zijn waarbij dna testen gebruikt worden)

Anoniem

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 22-04-21 22:42

Het is je goed recht om die keuze te maken. :)

freeride
Berichten: 1639
Geregistreerd: 21-06-11

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 09:29

BigBen schreef:
De studie waarin Valberg aantoont dat er geen verband bestaat tussen de varianten P2, P3a, P3b en P4 en PSSM2 is hier al 20 keer geciteerd, maar toch nog een keertje: https://beva.onlinelibrary.wiley.com/do ... /evj.13345.

De blog van Equiseq reageert niet op dat onderzoek, maar wel op een onderzoek van Zoë Williams, en dat staat hier: https://beva.onlinelibrary.wiley.com/do ... /evj.13286.


De blog link die je plaatst geeft een error, hier is de reactie van Equiseq op de bovenste link naar de "peer review" van Valberg op de p2/p3/p4 onderzoeken van Equiseq:
Voor het gemak heb ik ook de nederlandse vertaling toegevoegd die reeds verzonden is aan o.a. Laboklin.
Ik kijk uit naar je gedetailleerde reactie ;)

On May 21, several people shared an email from Stephanie Valberg about a paper that she had
coming out that she claimed showed that the genetic variants in EquiSeq's Myopathy Panel
were not associated with MFM in Warmbloods. The paper has appeared:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32453872/
Unfortunately the paper is behind a paywall, but has been widely distributed in violation of
copyright by Eleanor Kellon.
EquiSeq's latest blog post is a detailed response to this paper. You can see the blog post here:
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofibrillar-myopathy
The first thing to say about this paper is that it contains errors that were not identified by the
process of peer review. There are two major errors:
1. The authors give the correct genomic coordinates for the P2 variant of MYOT, but incorrectly
identify the change to the MYOT protein caused by the P2 allele. It is possible for anyone with
access to the internet to verify that the authors incorrectly state the change to the MYOT
protein caused by the P2 variant. Please see the detailed instructions here:
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofi ... myopathy...
2. The authors incorrectly state, without providing any evidence that allows their work to be
reproduced, that the human MYOT protein has one of three different amino acids at the
position of the equine P2 variant of MYOT. We have used public information to show that this is
also incorrect. Any person with moderate skill in bioinformatics can entirely replicate our
analysis using the information posted here:
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofi ... myopathy...
We have written to the editor of the Equine Veterinary Journal asking them to publish a written
correction to this paper addressing these two points.
We discuss other aspects of the paper in our blog post. There is room for a difference of opinion
on much of this, so of course these aspects of the publication can be left for the judgement of
other readers.
Much of the blog is necessarily technical, but there are three points that every horse owner
should come away with from this paper.
First, the publication of this paper in its present form is a failure of the process of peer review.
The errors that we have pointed out are apparent to any person with moderate skill in the field
(for example, an undergraduate with exposure to bioinformatics from a course). These errors
should have been obvious to most of the authors, who do not appear to have reviewed the
entire manuscript with care prior to agreeing to be listed as authors. These errors should have
been obvious to any reviewer of moderate skill making an honest effort to review this paper.
Second, this is an opportunity to see if the editors of the Equine Veterinary Journal have a
sufficient commitment to professional and scientific integrity to publish a correction, whether
or not the authors consent to it.
Third, horse owners will doubtless be able to read statements from various people involved in
this field that this paper "proves" things that it does not. You can read our views on what
conclusions can be drawn from this paper here:
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofi ... myopathy...
This message has been posted to the EquiSeq Facebook page to allow sharing.
VERTALING:
Op 21 Mei 2020 deelden verscheidene mensen een email van Stephanie Valberg over een paper die zij
publiceerde ,welke volgens haar zeggen bevestigd dat de Equiseq varianten niet geassocieerd kunnen
worden met MFM in warmbloedpaarden. De Paper is hier gepubliceerd:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32453872/
Helaas zit de paper achter een “ betaalmuur”, maar is, ondanks dat het een schending van
auteursrechten is, op veel plaatsen gedeeld door Eleanor Kellon. Equiseqs blogpost hieronder is een
gedetaileerde reactie op de paper: http://equiseq.com/blog/warmblood-myofibrillar-myopathy
Eerste punt van kritiek op deze paper is dat het fouten bevat die niet zijn opgemerkt door het PEER -
REVIEW proces. Er zijn 2 grove fouten gemaakt:
1.De auteurs geven de correcte genoom coordinaten voor de P2 variant van MYOT, maar identificeren
de verandering aan het MYOT eiwit veroorzaakt door het P2 allel incorrect. Het is voor iedereen met
toegang tot het internet mogelijk om te verifieren dat de auteurs incorrect stellen dat de verandering
aan het MYOT eiwit veroorzaakt wordt door de P2 variant. Voor gedetailleerde instructies zie deze link:
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofi ... myopathy...
2.De auteurs stellen incorrect,zonder het verschaffen van enig bewijs dat zou toestaan hun werk te
reproduceren, dat het menselijke MYOT eiwit 1 van de 3 verschillende amino-zuren heeft op de positie
van de paardenvariant P2 van MYOT.We hebben publieke informatie gebruikt om aan te tonen dat dit
incorrect is. Iedereen met gemiddelde vaardigheden in de bio-informatica kan met behulp van de
informatie in de post hieronder de analyse van Equiseq volledig repliceren.
http://equiseq.com/blog/warmblood-myofi ... myopathy...
Equiseq heeft schriftelijk verzocht aan de Equine veterinary Journal om een correctie te publiceren
aanaande deze twee grove fouten. Zij bespreken andere aspecten van de paperin hun blogposts. Er is
ruimte voor een verschil van mening hierover,dus deze punten laten we ter beoordeling van andere
lezers. Veel van de Blog is noodzakelijk technisch,maar er zijn 3 punten die iedere paardeneigenaar mee
moet nemen na het lezen van deze paper: Ten eerste is deze paper in zijn huidige vorm een aanfluiting
voor het proces van PEER REVIEW.De grove fouten die we hierboven hebben uitgelegd zijn voor de hand
liggend voor elke persoon met gemiddelde vaardigheden binnen dit gebied.Het ziet er niet naar uit dat
de auteurs zelf of anderen voor hen de Paper hebben nagekeken.Ten tweede: dit is een gelegenheid om
te zien of de redacteurs van The Equine Veterinary Journal voldoende toewijding heeft om uit
professionele en wetenschappelijke integriteit een rectificatie te plaatsen, of de auteurs er nu mee
instemmen of niet. Ten derde, paarden eigenaren zullen zonder twijfel her en der lezen dat deze paper
zaken bewijst, wat het niet doet.De visie van Equiseq op welke conclusies er getrokken kunnen worden
uit deze paper kun je hier lezen: http://equiseq.com/blog/warmblood-myofibrillar-myopathy

freeride
Berichten: 1639
Geregistreerd: 21-06-11

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 10:05

BigBen schreef:
Elin_ schreef:
Maar je valt mensen wel aan. Misschien onbewust, maar je toon is zeker niet vriendelijk te noemen.

Jammer.

Elin_ schreef:
Daarnaast schiet je dingen af, maar je komt niet met alternatieven.

Ik kan geen alternatieven toveren. Bij de huidige stand van zaken is er maar één manier om de diagnose PSSM2 met zekerheid te stellen, en dat is dmv een biopt.


In een biopt ziet men soms een abnormale suikerstapeling, soms niet bij Pssm2 paarden: De reden is eenvoudig, als delen van de cel beschadigd zijn worden die delen opgevuld met wat er aanwezig is in de cel, glycogeen dus. Dit zijn dan paarden die negatief getest werden op pssm1, de werkelijke suiker-stapelingsziekte.Verder is een biopt ontzettend plaatselijk, de biopten worden naast de staart genomen, terwijl de schade meestal in eerste fases worden waargenomen onder de heup en op de borst, of boven de biceps. Ook daar kun je eigenlijk geen biopt van bestuderen, omdat die cellen te kapot zijn, en er dus enkel afsterving waargenomen wordt, wat dus het biopt overbodig en inaccuraat maakt, het is immers van buitenaf al zichtbaar.Biopten zijn bovendien invasief en gaan gepaard met verdoving, wat een negatieve stikstof balans kan uitlokken, en laat dat nu net zijn wat je niet wilt in een paard dat al een eiwit-gerelateerd probleem heeft.

Mac

Berichten: 11779
Geregistreerd: 09-07-01
Woonplaats: Lettuce Pants

Link naar dit bericht Geplaatst door de TopicStarter : 23-04-21 17:53

Dank freeride - lekker bordje leesvoer :D

Helaas is ook de wereld van onderzoek, publicatie en peer review niet zo zwart/wit als de wetenschap je zou willen doen geloven en al helemaal niet vrij van Ego en strijd tussen meerdere kampen. En dit gaat ver, tot bedreiging en intimidatie aan toe. Daar ga ik me niet in mee laten zuigen. Mijn standpunt lijkt me duidelijk en ik kan de tegenstanders niet van mening laten veranderen. Dat hoeft ook niet. Andersom ga ik mijn mening ook niet veranderen door dit soort bijdrages aan dit topic.

Nu graag weer verder met de insteek van dit topic, namelijk: hoe wij onze paarden kunnen helpen met hun spierproblemen.

BigBen
Berichten: 2076
Geregistreerd: 11-03-10

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 18:21

freeride schreef:
De blog link die je plaatst geeft een error, hier is de reactie van Equiseq op de bovenste link naar de "peer review" van Valberg op de p2/p3/p4 onderzoeken van Equiseq:
Voor het gemak heb ik ook de nederlandse vertaling toegevoegd die reeds verzonden is aan o.a. Laboklin.
Ik kijk uit naar je gedetailleerde reactie ;)

Ik heb twee links geplaatst in mijn laatste bericht, en beiden werken. In de copy-paste die jij hebt neergezet staan vijf links, en daarvan werkt er één.

Daarnaast moet jij de laatste berichten eens nalezen.

Equiseq schreef:
Op 21 Mei 2020 deelden verscheidene mensen een email van Stephanie Valberg over een paper die zij publiceerde, welke volgens haar zeggen bevestigt dat de Equiseq varianten niet geassocieerd kunnen worden met MFM in warmbloedpaarden. Equiseq's blogpost hieronder is een gedetaileerde reactie op dat paper: http://equiseq.com/blog/warmblood-myofibrillar-myopathy.

Dit gaat over het onderzoek met Zoë Williams als hoofdauteur (26 mei 2020), niet over het onderzoek van Stephanie Valberg (8 sept. 2020). Het is echt niet moeilijk. Je moet gewoon naar de datums kijken.

En tenslotte, als ik het goed begrijp doen de mensen van Equiseq hun beklag dat de peer review niet goed gewerkt heeft. Dat komt dan van mensen die zich al jaren boven alle peer review verheven voelen, en pertinent weigeren om hun data te laten valideren. Als de onderzoekers van Equiseq hun data zouden publiceren, zoals wetenschappelijk de standaard is, dan was deze discussie metéén voorbij.

Gedetailleerd genoeg ?

BigBen
Berichten: 2076
Geregistreerd: 11-03-10

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 18:44

Mac schreef:
Helaas is ook de wereld van onderzoek, publicatie en peer review niet zo zwart/wit als de wetenschap je zou willen doen geloven en al helemaal niet vrij van Ego en strijd tussen meerdere kampen. En dit gaat ver, tot bedreiging en intimidatie aan toe. Daar ga ik me niet in mee laten zuigen. Mijn standpunt lijkt me duidelijk en ik kan de tegenstanders niet van mening laten veranderen. Dat hoeft ook niet. Andersom ga ik mijn mening ook niet veranderen door dit soort bijdrages aan dit topic.

Nu graag weer verder met de insteek van dit topic, namelijk: hoe wij onze paarden kunnen helpen met hun spierproblemen.

Als jij iets concreets te vertellen hebt over bedreiging en intimidatie van Valberg vs Equiseq, of van Equiseq vs Valberg, zegt het dan. Niets ? Dan denk ik dat het verstandiger is om te zwijgen, want dan ben je gewoon met gratuite stemmingmakerij bezig.

En wat de insteek van dit topic betreft, lees de titel.

Marloezz
Berichten: 411
Geregistreerd: 15-01-14

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 19:43

Mac schreef:
Dank freeride - lekker bordje leesvoer :D

Helaas is ook de wereld van onderzoek, publicatie en peer review niet zo zwart/wit als de wetenschap je zou willen doen geloven en al helemaal niet vrij van Ego en strijd tussen meerdere kampen. En dit gaat ver, tot bedreiging en intimidatie aan toe. Daar ga ik me niet in mee laten zuigen. Mijn standpunt lijkt me duidelijk en ik kan de tegenstanders niet van mening laten veranderen. Dat hoeft ook niet. Andersom ga ik mijn mening ook niet veranderen door dit soort bijdrages aan dit topic.

Nu graag weer verder met de insteek van dit topic, namelijk: hoe wij onze paarden kunnen helpen met hun spierproblemen.


Dat dus Mac! Ik vind het jammer dat dit topic nu vervalt tot een oeverloze discussie over studies. En niet waar het echt om gaat, de problemen die de paarden hebben.
Ik reageer niet meer op dat soort posts, ik ben er klaar mee.
Ik zou wel graag hulp willen, en hulp geven aan mensen die ook paarden hebben met deze ziekte.
Mensen die geen paarden hebben met deze ziekte en die alleen een punt willen maken, verzoek ik vriendelijk zich ergens anders te gaan vermaken

BrittS

Berichten: 1729
Geregistreerd: 06-03-11
Woonplaats: Elburg

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 20:04

Ik heb besloten de test ondanks alle tegens toch te doen en heb hem begin deze week opgestuurd :j

Marloezz
Berichten: 411
Geregistreerd: 15-01-14

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 20:18

Ben benieuwd wat er uit komt Britt. Ben jij nu helemaal gestopt met erwteneiwit?
Ik ben er ook mee gestopt omdat mijn paard elke 2 maanden pijnaanvallen kreeg. Ik ben bang dat het toch aan een teveelaan eiwitten heeft gelegen, het begon drie maanden na het starten met de supplementen. Dus nu ben ik een beetje terug bij af. Ik ben nog op zoek naar goede alternatieven.

Nouvel

Berichten: 29042
Geregistreerd: 12-08-01
Woonplaats: Bollenstreek

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 22:02

Misschien ander soort eiwit proberen?
Scheelt misschien ook als hij weer vers gras krijgt?
Daar zit ook eiwit in.

Blijft zoeken wat wijs is en wat werkt...

Elin_

Berichten: 9764
Geregistreerd: 11-11-09

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 22:32

Ik heb nog een nieuwe eiwit van bulk 2x wat weg moet.. als iemand nog wat zoekt :) Esio heeft alleen P1 dus eiwitten zijn niet nodig

Marloezz
Berichten: 411
Geregistreerd: 15-01-14

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 23-04-21 22:38

Dat is erwteneiwitisolaat Elin?

hagelslag
Berichten: 11304
Geregistreerd: 18-09-10

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 07:52

Mac schreef:
Dank freeride - lekker bordje leesvoer :D

Helaas is ook de wereld van onderzoek, publicatie en peer review niet zo zwart/wit als de wetenschap je zou willen doen geloven en al helemaal niet vrij van Ego en strijd tussen meerdere kampen. En dit gaat ver, tot bedreiging en intimidatie aan toe. Daar ga ik me niet in mee laten zuigen. Mijn standpunt lijkt me duidelijk en ik kan de tegenstanders niet van mening laten veranderen. Dat hoeft ook niet. Andersom ga ik mijn mening ook niet veranderen door dit soort bijdrages aan dit topic.

Nu graag weer verder met de insteek van dit topic, namelijk: hoe wij onze paarden kunnen helpen met hun spierproblemen.


Maar als een bepaalde test niet gevalideerd is, en hier een discussie over komt.
Dan is dit toch ook handig in het topic?
Of lees ik nu compleet verkeerd

Sonja_vR

Berichten: 27462
Geregistreerd: 12-07-02
Woonplaats: Dusschen

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 09:44

Totdat dezelfde discussie telkens weer overnieuw gestart word door dezelfde mensen met dezelfde info op dezelfde manier
Dan is er op den duur niks handigs/leuks/interresants meer aan

_Nelleke_

Berichten: 8135
Geregistreerd: 02-11-07

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 12:09

Ik kom jullie topic even binnenvallen. Door de discussie over de PSSM2 test ben ik het spoor even bijster. Welke test kan ik het beste doen om PSSM1 te testen?

Er zit enorm prijsverschil in. Maakt dit nog uit?

Ik heb een haflinger ruin van Ambach. Hij vertoont (vrijwel) geen symptomen maar wil hem toch laten testen omdat hij wel andere, niet bij PSSM-passende symptomen heeft.

mooney

Berichten: 8242
Geregistreerd: 07-05-06

Re: PSSM1 en PSSM2 in verschillende rassen: stand van zaken

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 12:32

Niet nieuw, maar ik denk dat het voor mensen die het topic binnenvallen, advies lezen om de test te doen en niet terug lezen, wel prettig is.
Nogmaals als je hem met de informatie dat het niet gevalideerd is toch wil doen is dat prima. Maar een test doen omdat deze aangeraden wordt en dan niet bewust zijn van de achterliggende informatie lijkt me zuur.

Nelleke de pssm1 test is inderdaad een stuk goedkoper en wordt bij veel laboratoria aangeboden. Daar gaat de hele voorgaande discussie trouwens niet voor op, die is gevalideerd.

Naskapower

Berichten: 3260
Geregistreerd: 22-11-07
Woonplaats: Arnhem

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 13:31

_Nelleke_ schreef:
Ik kom jullie topic even binnenvallen. Door de discussie over de PSSM2 test ben ik het spoor even bijster. Welke test kan ik het beste doen om PSSM1 te testen?

Er zit enorm prijsverschil in. Maakt dit nog uit?

Ik heb een haflinger ruin van Ambach. Hij vertoont (vrijwel) geen symptomen maar wil hem toch laten testen omdat hij wel andere, niet bij PSSM-passende symptomen heeft.

Voor mijn haflinger was ik €70 kwijt bij Euregio laboratory. Uitslag binnen 5 dagen.

Mijn dierenarts heeft bloed opgestuurd omdat ze toch al bloed had afgenomen voor Spierenzymen onderzoek. De meeste mensen in dit topic hebben voor PSSM1 onderzoek haren opgestuurd.
(Het serum is voor PSSM1 getest op aanwezigheid van de PSSM1 mutatie)

Elin_

Berichten: 9764
Geregistreerd: 11-11-09

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 14:43

Marloezz schreef:
Dat is erwteneiwitisolaat Elin?

Zowel bruine rijst (geloof dat het zo heet) als erwten idd.
Eentje is een schepje uit. Andere zit dicht en is nieuw.

hagelslag
Berichten: 11304
Geregistreerd: 18-09-10

Link naar dit bericht Geplaatst: 24-04-21 14:59

mooney schreef:
Niet nieuw, maar ik denk dat het voor mensen die het topic binnenvallen, advies lezen om de test te doen en niet terug lezen, wel prettig is.
Nogmaals als je hem met de informatie dat het niet gevalideerd is toch wil doen is dat prima. Maar een test doen omdat deze aangeraden wordt en dan niet bewust zijn van de achterliggende informatie lijkt me zuur.

Nelleke de pssm1 test is inderdaad een stuk goedkoper en wordt bij veel laboratoria aangeboden. Daar gaat de hele voorgaande discussie trouwens niet voor op, die is gevalideerd.



Ik had dus bijna pssm 2 laten testen.
Tot ik er dus achter kwam dat deze niet gevalideerd is.

Dus alleen pssm 1 gedaan deze was negatief